1. Farmacogenomica
1.1. Studio del DNA, RNA e proteine per individuare nuovi bersagli terapeutici
1.2. Bersagli
1.2.1. DNA e proteine che legano il DNA durante la fase di duplicazione, ma soprattutto Trascrizione
1.2.2. RNA e proteine che legano RNA durante la Traduzione (e quindi alle proteine)
1.3. Caratteristiche Farmaci
1.3.1. Specificità sequenza: basata sulla sequenza del genoma o su RNA trascritto dal genoma
1.3.2. Progettazione mirata
1.3.3. Bersaglio limitato: sequenze molto specifiche
1.3.4. Specificità di azione
1.4. Oligonucleotidi Sintetici: principali farmaci farmacogenomici
1.4.1. ODN: sequenze di DNA, Desossiribonucleotidie
1.4.1.1. ODN antigene
1.4.1.1.1. ha come bersaglio DNA, si intercala nella struttura del DNA formando una tripla elica
1.4.1.2. Antisenso, Ribozimi e siRNA
1.4.1.2.1. bersaglio RNA
1.4.2. ORN: sequenza RNA ribonucleotide
1.4.3. catene corte di DNA o RNA complementari a un tratto di DNA o RNA endogeno
1.4.3.1. problemi
1.4.3.1.1. Stabilità
1.4.3.1.2. Uptake
1.4.4. Strategie applicative
1.4.4.1. Strategia Antigene: Bersaglio DNA
1.4.4.1.1. ODN antigene
1.4.4.2. Strategie Antisenso
1.4.4.2.1. ODN antisenso
1.4.4.2.2. Ribozimi
1.4.4.2.3. Si RNA: Small interfering RNA
1.4.4.2.4. caratteristiche
1.4.4.3. Strategie con target proteine deputate al legame con specifiche sequenze di DNA o RNA
1.4.4.3.1. Aptameri
1.4.4.3.2. Decoy
2. Farmaco
2.1. sostanza che per proprietà chimico-fisica provoca modificazioni funzionali in un organismo
2.2. molecola ben definita
2.3. xenobiotico (estranea all'organismo)
2.4. Origine
2.4.1. Naturale
2.4.1.1. possono essere somministrate in quanto tali o sommariamente lavorate
2.4.1.2. non si utilizzano più
2.4.1.2.1. si tende a isolare il principio attivo o sintesi che riproduce molecola
2.4.2. semi sintetica
2.4.2.1. derivano da manipolazione di molecole di origine naturale senza alterare struttura base
2.4.2.1.1. modificazioni che migliorano le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche
2.4.3. sintetica
2.4.3.1. non hanno corrispettivo naturale
2.4.3.1.1. si basano su ricerche sui rapporti tra struttura chimica e attività biologica
2.4.3.2. si parte da molecola capostipite (lead compound) che mostra una certa attività biologica
2.4.3.2.1. si effettuano modificazioni strutturali
2.4.3.3. sintesi casuale di alto numero di molecole
2.4.3.3.1. poi screening per valutare effetti
2.4.4. biotecnologie
2.4.4.1. farmaci che mimano azioni endogene
2.4.4.1.1. es proteine umane, anticorpi umanizzati, acidi nucleici
3. Farmacologia generale
3.1. Farmaco dinamica (PD)
3.1.1. studia i meccanismi d'azione dei farmaci una volta all'interno dell'organismo
3.1.1.1. studia i meccanismi in cui i farmaci modificano le funzioni dell'organismo
3.1.1.1.1. Relazione dose risposta
3.1.1.1.2. Potenza
3.1.1.1.3. Efficacia
3.1.1.1.4. pendenza o coefficiente angolare
3.1.1.1.5. Indice Terapeutico
3.1.2. Bersagli Farmacologici
3.1.2.1. farmaco modula funzioni pre esistenti
3.1.2.1.1. Farmaci Aspecifici
3.1.2.1.2. Farmaci Specifici
3.2. Farmacocinetica (PK)
3.2.1. studia il destino del farmaco nell'organismo quindi come l'organismo modifica il farmaco
3.2.1.1. Vie di somministrazione Farmaco
3.2.1.1.1. Artificiali
3.2.1.1.2. Enterali (apparato gastro enterico)
3.2.1.1.3. Parenterali
3.2.1.1.4. topiche
3.2.1.1.5. Altre vie
3.2.1.2. Assorbimento
3.2.1.2.1. passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al torrente circolatorio
3.2.1.2.2. Meccanismi di assorbimento
3.2.1.2.3. Fattori influenzano assorbimento
3.2.1.2.4. Biodisponibilità
3.2.1.3. Distribuzione
3.2.1.3.1. dal circolo ai vari compartimenti
3.2.1.3.2. influenzata da
3.2.1.4. Metabolismo
3.2.1.4.1. modificazioni chimiche subite dal farmaco all'interno dell'organismo (Fegato principalmente)
3.2.1.5. Eliminazione
3.2.1.5.1. farmaco per essere eliminato deve essere polare
3.2.1.5.2. Principale
3.2.1.5.3. Secondarie
3.2.1.6. Emivita
3.2.1.6.1. tempo in cui il farmaco dimezza la sua quantità
3.2.1.6.2. tempi superiori alle 24 ore indicano accumulo
4. Farmacologia molecolare
4.1. Studia interazione tra farmaco e struttura bersaglio
4.1.1. tipi di bersaglio
4.1.1.1. Recettore (22%)
4.1.1.1.1. macromolecole complesse proteiche localizzate su membrana o all'interno della cellula
4.1.1.1.2. tipologie
4.1.1.2. Enzimi (42%)
4.1.1.3. Microtubuli
4.1.1.4. Acidi Nucleici (2%)
4.1.1.5. Membrana
4.1.1.5.1. Integrine (adesione alla matrice cellulare)
4.1.1.5.2. Caderine (adesione intracellulare)
4.1.1.5.3. Clatrine (importanti in Endocitosi)
4.1.1.5.4. Recettori di membrana
4.1.1.6. Citoplasmatici
4.1.1.6.1. Enzimi
4.1.1.6.2. Mitocondri e vescicole
4.1.1.6.3. Ribosomi
4.1.1.6.4. RNA
4.1.1.6.5. Apoptosi
4.1.1.7. Nucleari
4.1.1.7.1. DNA
4.1.1.7.2. Enzimi
4.1.1.7.3. Cromosomi e Fuso mitotico
4.1.1.7.4. Fattori di trascrizione del DNA
4.1.1.7.5. RNA processing
4.1.2. Interazione Farmaco - Bersaglio
4.1.2.1. Agonista
4.1.2.1.1. riproduce effetti ligandi endogeni
4.1.2.1.2. Agonista Parziale
4.1.2.1.3. Agonista inverso
4.1.2.2. Antagonista
4.1.2.2.1. non genera una risposta biologica, ma modifica l'interazione dell'agonista
4.1.3. Modulazione Risposte Recettoriali
4.1.3.1. Desentizzazione
4.1.3.1.1. esposizione persistente ad un ligando porta a riduzione effetto
5. Farmacogenetica
5.1. Studia le basi ereditarie responsabili delle risposte individuali dei farmaci
5.1.1. Scopo: identificare Varianti Genetiche responsabili delle diverse risposte
5.1.1.1. determinare il dosaggio farmacologico appropriato
5.1.1.2. prescrivere alternative più efficaci
5.1.1.3. ridurre effetti avversi
5.1.2. Conseguenze Ciniche
5.1.2.1. Fallimento terapeutico
5.1.2.2. Effetti Collaterali
5.1.2.3. Adverse Drug Reaction ADR
5.1.2.3.1. reazioni avverse che compaiono in seguito al suo ingresso in commercio
5.1.3. farmaci comportano diverse risposte, possono verificarsi 3 situazioni
5.1.3.1. 1. Maggior parte risposta come da attese
5.1.3.2. 2. Una parte non risponde al trattamento
5.1.3.3. 3. Una piccola parte mostra effetti collaterali anche gravi
5.1.4. Dovuti a diversi fattori
5.1.4.1. Fisiologici
5.1.4.1.1. età, sesso, peso corporeo
5.1.4.2. Patologici
5.1.4.2.1. diverse patologie, soprattutto epatico risposte diverse
5.1.4.3. Ambientali
5.1.4.3.1. dieta, alcol, fumo, altri farmaci
5.1.4.4. Genetici
5.1.4.4.1. presenza di polimorfismi
5.1.4.4.2. differenze di sequenza a carico dei geni che codificano proteine coinvolte nella risposta
6. Farmacotossicologia
6.1. studia effetti nocivi o indesiderati dei farmaci
6.1.1. Vedi indice terapeutico e maneggevolezza farmaco
6.2. tipologie di studi
6.2.1. In Vitro
6.2.1.1. estratti cellulari, microorganismi e cellule (derivate da sani o ammalati)
6.2.2. Dal vivo
6.2.2.1. piante (rare), animali e uomo
6.2.2.1.1. Tossicologia Generale
6.2.2.1.2. Tossicologia Speciale
6.3. Farmaci sperimentazione prima di essere messi in commercio
6.3.1. Pre-clinica
6.3.1.1. Durata 2-3 anni
6.3.1.1.1. Fase I
6.3.1.1.2. Fase II
6.3.2. Clinica
6.3.2.1. Fase I
6.3.2.1.1. volontari sani
6.3.2.2. Fase II
6.3.2.2.1. volontari che presentano patologie
6.3.2.3. Fase III
6.3.2.3.1. per determinare efficacia
6.3.2.4. Fase IV
6.3.2.4.1. Farmaco in commercio dopo aver presentato a AIFA autorizzazione
6.3.2.4.2. post marketing
6.3.3. I tempi di sperimentazione clinica sono solitamente 15 anni
6.3.3.1. Enti regolatori
6.3.3.1.1. FDA - in USA
6.3.3.1.2. AIFA - in Italia
6.3.3.1.3. EMEA - in Europa
6.4. Classificazione Farmaci in base all'azione
6.4.1. Preventivi
6.4.1.1. proteggono da affezioni (vaccini)
6.4.2. Sostitutivi
6.4.2.1. integrano eventuali carenze (insulina e vitamine)
6.4.3. Sintomatici
6.4.3.1. alleviano sintomi patologia (anti infiammatori)
6.4.4. Eziologici
6.4.4.1. combattono cause legate a una patologia (antibatterici, antivirali)
6.5. ADR - Adverse Drug Reaction
6.5.1. Reazioni avverse ai farmaci
6.5.1.1. Reazioni di Ipersensibilità
6.5.1.2. Intolleranza
6.5.1.2.1. anche la tolleranza è un problema
6.5.1.3. Idiosincrasia
6.5.1.4. Immunomediate
6.5.2. Farmacotossicologia deve cercare di prevenire, ridurre e antagonizzare effetti tossici
6.5.3. possono essere causa di malattie Iatrogene: malattie dovute al trattamento farmacologico
6.5.4. Prevedibili di Tipo A
6.5.4.1. non vengono identificate durante la sperimentazione clinica
6.5.4.1.1. ma essendo però legate al meccanismo di azione sono prevedibili
6.5.4.1.2. alta frequenza, bassa mortalità
6.5.4.1.3. spesso in seguito a sovradosaggio e danno luogo a effetti collaterali
6.5.5. Imprevedibili di tipo B
6.5.5.1. non sono correlate al meccanismo di azione
6.5.5.1.1. non prevedibili e correlate a caratteristiche ndividuali
6.5.5.2. possono essere di origine immunologica allergiche, non immunologiche, carenze enzimatiche
6.5.5.2.1. Reazioni Allergiche
6.5.5.2.2. Idiosincrasie
6.5.5.2.3. Reazioni Pseudo allergiche
6.5.6. Fattori di Rischio delle ADR
6.5.6.1. Fattori dipendenti dal trattamento
6.5.6.1.1. dipendono dalla struttura chimica del farmaco
6.5.6.2. Fattori che dipendono dall'utente
6.5.6.2.1. familiarità reazioni allergiche
6.5.6.2.2. presenza di allergia o molecola cross reattiva che ha una struttura simile a quella che ha causato al prima reazione
6.5.6.2.3. uso di più farmaci
6.5.6.2.4. Farmaco a struttura Aptene: che lega una proteina
6.6. Interazioni tra farmaci
6.6.1. interazioni che si stabiliscono quando somministriamo più farmaci
6.6.1.1. problema soprattutto per anziani vista la cronicità della somministrazione
6.6.1.1.1. e anche per presenza di più patologie
6.6.1.2. problema per pazienti con più malattie
6.6.2. interazioni a livello Farmacodinamico
6.6.2.1. in genere prevedibili
6.6.3. Interazioni a livello Farmacocinetico
6.6.3.1. difficile previsione
6.6.4. Fattori di Rischio
6.6.4.1. All'aumentare del numero di farmaci cresce il fattore di rischio
6.6.4.2. Durata della terapia con più farmaci interagenti
6.6.4.3. modificazioni fisiologiche indotte dai farmaci
6.6.4.4. presenza di patologie
6.6.4.4.1. in particolare a carico del fegato, cardiovascolare e reni
6.6.5. Tipologie di Interazioni
6.6.5.1. UTILE ai fini terapeutici
6.6.5.1.1. effetto terapeutico più intenso o duraturo
6.6.5.1.2. poter ridurre la dose di ciascun farmaco
6.6.5.1.3. ritardare lo sviluppo di resistenza
6.6.5.1.4. es infezioni batteriche: + antibiotici su meccanismi di azione diverse- Ipertensione: antidiuretici e betabloccanti o inibitori ACE
6.6.5.2. DANNOSA ai fini terapeutici
6.6.5.2.1. riduzione dell'intensità e della durata dell'effetto
6.6.5.2.2. sommazione di effetti tossici su uno stesso organo
6.6.5.2.3. comparsa di effetti tossici nuovi
6.6.5.3. Chimico- FIsiche
6.6.5.3.1. Neutralizzazione
6.6.5.4. Farmacocinetiche
6.6.5.4.1. Assorbimento
6.6.5.4.2. Distribuzione
6.6.5.4.3. Metabolismo
6.6.5.4.4. Escrezione
6.6.5.5. Farmacodinamiche
6.6.5.5.1. Additive
6.6.5.5.2. Sinergiche
6.6.5.5.3. Antagoniste
6.6.5.5.4. Dirette
6.6.5.5.5. Indirette
6.6.5.6. Interazioni Farmaco - Cibo
6.6.5.6.1. Interazioni Farmaco dinamiche: Rare
6.6.5.6.2. Interazioni Farmaco cinetiche